AFP và AFP-L3%: những dấu ấn của ung thư gan

Ung thư biểu mô tế bào gan (hepatocellular carcinoma: HCC) là một trong các ung thư hay gặp nhất trên thế giới, có tỷ lệ tử vong cao. Yếu tố nguy cơ chủ yếu của HCC là xơ gan với nguyên nhân phổ biến là nhiễm viêm gan virus C (HCV) và viêm gan virus  B (HBV). Trong khi HCC có thể được điều trị một cách hiệu quả ở giai đoạn sớm thì phần lớn bệnh nhân chỉ được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, nghĩa là ở các giai đoạn đã xuất hiện các triệu chứng rõ rệt, là giai đoạn đáp ứng đối với điều trị rất kém. Vì vậy, việc chẩn đoán sớm HCC đóng một vai trò vô cùng quan trọng. Khoa học Y học ngày nay đang phấn đấu để làm được điều đó.

Alpha-fetoprotein (AFP) là một dấu ấn khối u tiêu chuẩn được sử dụng để đánh giá HCC. Tuy nhiên, vì mức độ AFP huyết thanh cũng tăng trong viêm gan mạn, xơ gan và các ung thư khác như các ung thư tế bào mầm (Kawwai K và cộng sự, 2005) [3], nên các ung thư này làm giảm độ đặc hiệu của AFP đối với HCC. Hơn nữa, AFP cũng không thể hiện mức độ cao ở tất cả các bệnh nhân bị HCC nên độ nhạy chẩn đoán cũng bị giảm, đặc biệt khi các khối u còn nhỏ.

AFP có 3 dạng (variants hoặc isoforms) là AFP-L1, AFP-L2 và AFP-L3, các dạng này khác nhau bởi các chuỗi đường (sugar chains) của chúng, làm cho chúng có ái lực khác nhau đối với Lens culinaris agglutinin (LCA). Trong đó, AFP-L3 có ái lực cao đối với LCA, đặc hiệu cho HCC bởi vì nó được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính (malignant hepatocytes). Cũng vì vậy, việc định lượng AFP-L3 huyết thanh và đánh giá tỷ lệ % của nó với mức độ AFP toàn phần có ý nghĩa quan trọng trong chẩn đoán sớm HCC.

1. Sinh học của AF 

AFP là một glycoprotein đặc hiệu cho thai có khối lượng phân tử khoảng 70 kDa. AFP được tổng hợp chủ yếu bởi gan bào thai, bởi các tế bào của túi noãn hoàng (yolk sac) và bởi đường tiêu hóa của thai nhi ở quý một 1 thai kỳ. Nồng độ trong huyết thanh của AFP nhanh chóng giảm xuống sau khi sinh và sự thể hiện của nó bị ức chế ở người trưởng thành. Về mặt bệnh lý, những bệnh nhân bị bệnh gan mạn, đặc biệt là những người có liên quan đến sự tái tạo tế bào gan ở mức độ cao có thể thể hiện AFP khi không có mặt của ung thư. AFP cũng có thể tăng trong các ung thư gan, ung thư bào thai, ung thư dạ dày và ung thư phổi.

Ba dạng AFP được phân biệt bởi mức độ fucosyl hóa (fucosylation) của chuỗi đường gắn với N-acetylglucosamine. Các dạng này có khả năng gắn vào Lens culinaris agglutinin (LCA) với các ái lực khác nhau. AFP-L1 là loại không gắn LCA, là dạng chủ yếu được thấy ở những người bị bệnh gan lành tính như viêm gan B mạn hoặc xơ gan. AFP-L2 là có khả năng gắn LCA với ái lực vừa và là dạng chủ yếu được sản xuất bởi các khối u túi noãn hoàng. AFP-L3 được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính, gắn vào LCA với ái lực cao và là dạng chủ yếu được thấy ở các bệnh nhân bị HCC (Li D và cộng sự, 2001) [6].

 
2. Chỉ định xét nghiệm AFP

- Xét nghiệm AFP có thể được chỉ định khi ngờ bệnh nhân bị ung thư biểu mô tế bào gan (HCC), ung thư tinh hoàn hoặc buồng trứng trong quá trình khám hoặc siêu âm phát hiện khối u ở vùng bụng.

- Ở một người đã được chẩn đoán bị HCC hoặc dạng khác của ung thư có sản xuất AFP (như ung thư tinh hoàn hoặc buồng trứng), xét nghiệm AFP được chỉ định định kỳ theo thời gian để theo dõi diễn biến của bệnh, đáp ứng đối với điều trị và theo dõi tái phát sau điều trị.

- Xét nghiệm AFP- L3 % - một đồng dạng (isoform) của AFP (tính theo % của AFP toàn phần = [AFP-L3 / AFP toàn phần] × 100]), được chỉ định để đánh giá sớm nguy cơ phát triển HCC, đặc biệt ở những bệnh nhân bị bệnh gan mạn, để đánh giá đáp ứng đối với điều trị hoặc để theo dõi tái phát HCC.

- Ngoài ra, trong sản khoa, xét nghiệm AFP huyết thanh có thể được sử dụng cùng với beta- hCG và uE3 trong Triple test (hoặc sử dụng thêm PAPP-A trong Quard test) để sàng lọc các dị tật bẩm sinh như Hội chứng Down (Trisomy 21), Hội chứng Edward (Trisomy 18) và Dị tật ống thần kinh (Neural Tube Defect: NTD) từ tuần thứ 15 đến tuần thứ 21 của thai kỳ.

3. Ý nghĩa lâm sàng của xét nghiệm AFP và AFP-L3

Bình thường, AFP là một protein được sản xuất chủ yếu bởi gan thai nhi và các phần phôi khác đang phát triển. Mức độ AFP thường tăng lên khi trẻ được sinh ra, rồi nhanh chóng giảm xuống. 

Ở người lớn khỏe mạnh (phụ nữ không mang thai), mức độ AFP huyết thanh là 0-7 ng/mL. 

Giá trị cắt (cut-off) để chẩn đoán HCC của mức độ AFP huyết thanh là ≥ 400 ng/mL-500 ng/mL ở bệnh nhân xơ gan (Gomaa AI và cộng sự, 2009) [2]. Tuy nhiên, giá trị cắt này không hoàn toàn đúng cho các trường hợp HCC có khối u < 5 cm và chỉ có khoảng 30% số bệnh nhân HCC có mức độ AFP huyết thanh cao hơn 100 ng/mL. Cũng có tác giả lấy điểm cắt AFP huyết thanh là 16 ng/mL làm ngưỡng cho độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất cho chẩn đoán HCC.

Mức độ AFP tăng có thể chỉ ra sự hiện diện của bệnh ung thư, phổ biến nhất là HCC, ung thư buồng trứng hoặc ung thư tế bào mầm tinh hoàn. Theo Abbasi A và cộng sự 2012 [1], mức độ AFP huyết thanh có sự tương quan thuận một cách có ý nghĩa với kích thước của khối u HCC và có thể được sử dụng như một dấu ấn có giá trị để phát hiện HCC và đánh giá giai đoạn của bệnh. 

AFP cũng có thể được sử dụng để theo dõi hiệu quả điều trị, đáp ứng đối với điều trị và tiên lượng của bệnh nhân HCC. Những bệnh nhân HCC có mức độ AFP huyết thanh trước mổ ≤ 20 ng/mL có tỷ lệ tái phát sau mổ 2 năm thấp hơn và có tỷ lệ sống sót sau mổ 18 tháng và sau mổ 24 tháng cao hơn ở những bênh nhân HCC có mức độ AFP huyết thanh trước mổ > 20ng/mL. Có sự liên quan chặt chẽ giữa kích thước khối u (≥ 5 cm) và mức độ AFP huyết thanh (>400 ng/mL) với tỷ lệ sống sót sau mổ (Ma WJ và cộng sự, 2013 [7]). 

Đối với AFP- L3%, giá trị bình thường của mức độ AFP-L3 huyết thanh là < 10%.

Giá trị cắt để chẩn đoán HCC của mức độ AFP-L3 huyết thanh là ≥ 10 ng/mL. Sử dụng giá trị cắt của AFP-L3% là 10% đến 15% có thể phát hiện 1/3 số bệnh nhân bị HCC với khối u nhỏ < 3cm. Các mức độ AFP-L3 huyết thanh tăng ≥ 10% có liên quan với nguy cơ phát triển HCC gấp 7 lần trong khoảng thời gian 21 tháng sau đó, với độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng từ 36% đến 66%. Mức độ AFP-L3% huyết thanh cũng có thể tăng trong khoảng từ 3 đến 21 tháng trước khi HCC được phát hiện bởi các kỹ thuật chẩn đoán hình ảnh tiêu chuẩn (Kumada T và cộng sự, 1999) [4], với độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là từ 77% đến 95% (Oka H và cộng sự, 2001) [8]. Vì AFP-L3 chỉ được sản xuất bởi các tế bào gan ác tính nên việc đo AFP-L3 có thể giúp chẩn đoán phân biệt giữa HCC và các bệnh gan lành tính (Toyoda H và cộng sự, 2006) [9]. Cũng vì các tế bào gan ác tính sản xuất AFP-L3 có khuynh hướng tăng đối với sự tăng trưởng, xâm lấn và di căn sớm trong gan nên sự tăng AFP-L3 trở thành một chỉ dấu (indicator) cho tiên lượng nghèo (poor prognosis) đối với những bệnh nhân HCC (Toyoda H và cộng sự, 2006) [9].  

Ở những bệnh nhân có mức độ AFP huyết thanh 10-200 ng/mL, với giá trị cắt của AFP-L3 > 10%, độ nhạy và độ đặc hiệu cho chẩn đoán HCC tương ứng là 71% và 63%. Mức độ AFP huyết thanh tăng > 200 ng/mL là một gợi ý mạnh cho chẩn đoán HCC. Tuy nhiên, những bệnh nhân có mức độ AFP huyết thanh tăng ≤ 200 ng/mL, nhưng giá trị cắt AFP-L3 cao > 35% có giá trị chẩn đoán HCC với độ nhạy và độ đặc hiệu tương ứng là 33% và 100%. Giá trị cắt AFP-L3 cao > 35% cho phép phát hiện thêm 10% số bệnh nhân bị HCC có mức độ AFP huyết thanh tăng ≤ 200 mg/mL (Leerapun A và cộng sự, 2007) [5].

Điều đáng chú ý là không phải tất cả những người có mức độ AFP tăng đều bị ung thư hoặc sẽ phát triển ung thư gan. Mức độ AFP tăng cũng có thể được phát hiện ở các ung thư khác như ung thư dạ dày, ruột kết, phổi, vú hoặc hạch, mặc dù xét nghiệm này hiếm khi được chỉ định để đánh giá các ung thư này. Một số bệnh lành tính khác như xơ gan hoặc viêm gan cũng có thể gây tăng AFP huyết thanh. Vì vậy, các xét nghiệm này cần phải được sử dụng trong sự kết hợp với các thông tin về bệnh sử, triệu chứng lâm sàng, cũng như chẩn đoán hình ảnh để phát hiện khối u. Không phải tất cả mọi ung thư đều sản xuất ra AFP, do đó, một người vẫn có thể bị ung thư ngay cả khi mức độ AFP bình thường. Ở bệnh nhân ung thư gan, nếu mức độ AFP huyết thanh không tăng trước điều trị thì không thể sử dụng xét nghiệm này để đánh giá hiệu quả điều trị hoặc theo dõi tái phát sau điều trị.

Ngoài ra, AFP không chỉ là một dấu ấn ung thư, vì AFP còn được sản xuất bởi thai nhi nên mức độ của nó thường cao hơn ở phụ nữ mang thai và ở trẻ sơ sinh. Vì vậy, trong sản khoa, xét nghiệm AFP còn được sử dụng cùng với beta-hCG và uE3 trong Triple test (hoặc Quard test) để sàng lọc các dị tật bẩm sinh như Hội chứng Down, Hội chứng Edward và Dị tật ống thần kinh từ tuần thứ 15 đến tuần thứ 21 của thai kỳ. Dựa vào các thông số này, mức độ nguy cơ của các dị tật bẩm sinh nêu trên sẽ được một phần mềm chuyên dụng tính toán và thể hiện. Tùy thuộc vào mức độ nguy cơ của các dị tật bẩm sinh, người thầy thuốc sẽ cân nhắc chỉ định tiếp chọc ối, đánh giá các nhiễm sắc thể để chẩn đoán xác định các hội chứng Down hoặc Edward.

KẾT LUẬN

- Xét nghiệm AFP được sử dụng khi ngờ bệnh nhân bị HCC, ung thư tinh hoàn hoặc buồng trứng trong quá trình khám hoặc siêu âm phát hiện các khối u ở vùng bụng.

- Ở một người đã được chẩn đoán bị HCC, ung thư tinh hoàn hoặc buồng trứng, xét nghiệm AFP được sử dụng để theo dõi diễn biến của bệnh, đáp ứng đối với điều trị và tái phát sau điều trị.

- Xét nghiệm AFP- L3% được sử dụng cùng với AFP để phát hiện sớm HCC, đặc biệt ở bệnh nhân bị bệnh gan mạn hoặc để đánh giá đáp ứng điều trị và theo dõi tái phát HCC.

- Trong Sản khoa, xét nghiệm AFP có thể được sử dụng cùng với beta-hCG và uE3 trong Triple test (hoặc Quard test) để sàng lọc các dị tật bẩm sinh như Hội chứng Down, Hội chứng Edward và Dị tật ống thần kinh từ tuần thứ 15 đến tuần thứ 21 của thai kỳ.